15个月大的时候，生长缓慢的小玲玲，就被南京某医院诊断出患有一种罕见疾病，将来不能性发育。家长无奈之下，接受医生建议用生长激素治疗。不料，玲玲9岁时，居然出现了月经初潮。后两次到其他医院检查，均未查出患有这种病。孩子的家长认为医院误诊，索赔78万元。经3个月的调解，近日孩子家长拿到了28万元赔偿。
生长激素导致性早熟
1998年4月，陈女士生下女儿玲玲，一家人都盼望孩子快快成长，但是，却没有遂愿。玲玲生长缓慢，到一周岁的时候，比同龄孩子明显矮小很多。在玲玲15个月大的时候，陈女士觉得女儿肯定是得了什么不寻常的病，便带着女儿从安徽老家来到南京某医院检查。
医院内分泌科对玲玲进行染色体检查后，诊断为“特纳氏综合征”，也称先天性卵巢发育不全，是一种先天性染色体异常所致的疾病，症状是身材矮小和不能性发育。知道这一结果后，陈女士欲哭无泪。医院复诊之后，建议用生长激素，以达到促进身高、刺激性征发育的目的，陈女士只好带着女儿回老家进行激素治疗。
2005年11月，7岁多的玲玲出现了乳房发育，再到医院就诊，医生嘱临床观察。而到了2007年，玲玲竟然出现了月经初潮。这一回，医生觉得玲玲的临床表现比较特殊，建议到上海交大附属医院就诊，检查结果出来，竟为染色体正常。
这一结果让陈女士懊悔和愤怒，“医院误诊，让我们家负债累累，又让我女儿性早熟。”但是该医院坚持认为没有误诊，不承认其他医院的检查结果。
家长向医院索赔78万
这起医患纠纷爆发之后，在南京市医学会的主持下，于2007年年底进行了医疗事故鉴定。鉴定结果让陈女士大失所望，此后，她多次到省、市卫生行政部门上访，称不服“不属于医疗事故”的鉴定结果。
多次协调之后，医患双方于去年7月，在南京市卫生局主持下，共同委托中南大学湘雅医学院进行染色体检查。陈女士焦急地等待，等来了她所需要的证据。鉴定结果显示，玲玲未见异常染色体。陈女士因此更加肯定是医院误诊，让他们家花费了10余万元用于生长激素治疗，却造成了女儿的性早熟。
78万元，是陈女士提出的赔偿数额。医院无法接受这样一个巨额数字，双方分歧巨大，沟通失败。因为家中经济困难，已经没钱向上级部门提出医疗事故鉴定，也没钱请律师打官司，陈女士一度陷入了进退两难的境地。
去年11月，双方向鼓楼区医患纠纷调委会申请调解。
经过调解获赔28万
“特纳氏综合征”是一种罕见的病症，有关诊断、治疗方面的观点说法不一。为了调解这一纠纷，鼓楼区医患纠纷调委会收集了大量的资料。经过十几次的调解，双方在责任和赔偿方面差距较大，争执不下。
今年2月17日，鼓楼区医患纠纷调委会主任带队前往玲玲的老家，了解到玲玲在当地医院住院治疗过，并使用了生长激素，花费有据可查的10余万元。这一证据，可以印证陈女士所说的用药和花费情况。在这一证据的面前，医院同意让步，双方再次坐上谈判桌。
近日，医院方和陈女士在调解协议书上签名，医院一次性赔偿28万元整，签字之后双方争议告终，再无其他瓜葛。(文中人物为化名)
促性腺素释放激素类似物治疗女孩特发性中枢性性早熟的初步观察
促性腺素释放激素类似物治疗女孩特发性中枢性性早熟的初步观察
中华内分泌代谢杂志2000年第5期第16卷论著
作者：金自孟史轶蘩卢双玉邓洁英
单位：金自孟（北京，中国医学科学院，中国协和医科大学，北京协和医院内分泌科100730）；史轶蘩（北京，中国医学科学院，中国协和医科大学，北京协和医院内分泌科100730）；卢双玉（北京，中国医学科学院，中国协和医科大学，北京协和医院内分泌科100730）；邓洁英（北京，中国医学科学院，中国协和医科大学，北京协和医院内分泌科100730）
关键词：青春期，早熟；亮丙瑞林
【摘要】目的观察促性腺素释放激素类似物(gnrh-a)缓释亮丙瑞林治疗女童特发性中枢性性早熟的疗效。方法以gnrh-a缓释注射剂治疗5例特发性中枢性性早熟女童6个月。结果治疗期间可见第二性征发育减退、月经被抑制、增高的血清e2水平降到青春前期水平，生长速率减慢和骨过度成熟被抑制。治疗期间未见有明显不良反应。结论gnrh-a缓释注射剂对特发性中枢性性早熟有确切疗效。
treatmentoffemaleidiopathiccentralprecociouspubertywithgonadotropin-releasinghormoneanalogue:apreliminaryobservation
jinzimengshiyifanlushuangyuetal
（departmentofendocrinology,pumchospital,camsandpumc,beijing100730）
【abstract】objectivetoobservetheeffectofaslow-releasegonadotropin-releasinghormoneanalogue(gnrh-a),leuprorelin,onthegirlswithidiopathiccentralprecociouspuberty(iccp).methodsfivegirlswithicppweretreatedwithgnrh-aforaperiodof6months.resultsthesecondarysexualdevelopmentwasregressedwithinterruptionoftheirmenses.theserume2levelsdecreasedtoprepubertallevelsandtheirgrowthvelocitydeclinedwithdecelerationoftheirbonematuration.nosignificantadverseeventwasdetectedduringtreatment.conclusionthereisadefinitetheraputiceffectofslow-releasegnrh-aonthegirlsoficcp.
【keywords】puberty,precocious;leuprorelin
特发性中枢性性早熟(icpp)的治疗目标是停止或减退第二性征发育，防止女孩月经来潮，延缓骨龄成熟及改善最终身高。10多年来，国外均已采用合成的促性腺素释放激素类似物(gnrh-a)的长效剂型治疗，对达到治疗目标有较满意的效果。15年后国内已有曲普瑞林(达必佳、达菲林)和缓释亮丙瑞林(抑那通)三种进口药物。18年我们使用缓释亮丙瑞林(tap-144sr)(日本武田公司产品)治疗5例女性儿童icpp半年，主要观察指标为第二性征的改善、性激素水平的下降及不良反应。
临床资料
一、病例选择
临床确诊的icpp女性患儿5例，年龄在4岁8个月至7岁4个月之间，皆于2～5岁时出现乳房发育等第二性征；血e2水平升高达到了成年女性早卵泡期水平(＞0.12nmol/l)；骨龄超过实际年龄3岁以上；例1～4分别于4岁半～6岁5个月龄时月经初潮。例5年龄6岁4个月，无月经来潮，她在3岁8个月时因生长迅速、乳房ⅳ期、有白带、血e2水平达0.20nmol/l，骨龄7～8岁而诊为icpp，在我科接受过8个月达必佳治疗(用药期间乳房缩小，白带消失，生长速率减慢，血e2水平＜0.02nmol/l)，本次治疗前已停药1年半。5例lhrh100μg兴奋试验血lh峰值8.3～51.8iu/l。鞍区mri均无占位病变，并排除了可能引起性早熟的其他器质性病因。例1及例2在当地分别用过安宫黄体酮及18甲基炔诺酮6个月及8个月，例4在当地用过达必佳半年，本次治疗前均已停药5个月以上。5例在入选时(缓释亮丙瑞林治疗前)临床概况见表1，表中阴毛、乳房采用tanner分期。
二、缓释亮丙瑞林使用方法
表1缓释亮丙瑞林治疗icpp24周临床效果137.9*11.17.8*
病例case年龄(岁)age(year)月经menses白带
leucorrhea阴毛(期)
stageofpubes双乳房(期)
stageofbothbreasts 龄(岁)
boneage
(year)身高
bodyheight
(cm)生长速率(cm/年)
growthrate(cm/year)0w24w0w24w0w24w0w24w0w24w0w24w0w24w16.4+-+ⅰⅰⅲⅱ10.010.5125.0127.59.35.426.3+-+-ⅲⅱⅲ-ⅳⅲ12.012.5141.0143.010.64.337.3+-++ⅲⅱⅲⅱ12.012.0135.0138.010.06.244.7+--ⅱⅰⅲ-ⅳⅲ8.08.3115.4118.810.37.656.3---ⅰⅰⅴⅳ10.5—136.1137.9*11.17.8*
注：icpp：特发性中枢性性早熟idiopathiccentralprecociouspuberty;-：未查unassayed；*为第12周值thevalueoftreatmentfor12weeks缓释亮丙瑞林剂量60μg/kg体重、每4周注射一次，交替于脐两侧皮下，治疗期间不用其他任何药物。
治疗期间固定一位医师记录症状、体征、第二性征变化。于用药前、用药12周及24周查血e2、fsh及lh水平(由专人测定、每标本测复管)，并测血及尿常规、血生化。用药前及24周查骨龄(右腕、肘、跟骨及髂骨翼4个部位)，盆腔b型超声查子宫及卵巢。其中例5在24周因家庭原因未能从外地来京随诊，电话联系其临床情况。
结果
一、临床疗效(表1)
有月经来潮的4例患者用药后月经均被抑制，其中3例第1针后停经。例3注射第3针后的第8天有少量见红，此后未再来潮(现已9岁、连续用药21个月)。由血e2水平增高引起的女性第二性征均有明显减退，用药2周起白带消失或明显减少、2～8周起乳房开始缩小、阴毛的减少在3～6个月起。治疗期间骨龄增长未加速或不增加，生长速率均有降低。盆腔b型超声检查(例5未复查)子宫体积(宫体长×宽×厚)均有缩小，4例的8个卵巢缩小、增大及不变的分别为3、2及3个，如例2子宫体积由39.3cm3缩小至27.9cm3、子宫内膜厚度由0.5cm增至0.6cm，左卵巢由12.8cm3明显缩小至1.54cm3，而右卵巢2.73cm3增至3.96cm3。
本次治疗前有月经的4例注射第1针后分别于第8、25、11及7天“行经”，经量较疗前的月经多或少均有，经期2～5天不等。这与gnrh-a长效制剂类药物特点注射第1针后血lh、e2水平短时升高可促发“月经”相符。但例2第25天才“行经”，可能是第1针降低血lh、fsh药效不能持续到4周以上有关。
二、血e2、lh及fsh水平(表2)
表2icpp女性患儿缓释亮丙瑞林治疗24周血e2、lh及fsh水平变化
tab2changesofserume2,lhandfshlevelswithslow-releaseleuprorelintreatmentfor24weeksinthegirlsoficpp
病例casese2(nmol/l)lh
(iu/l)fsh(iu/l)0w12w24w0w12w24w0w12w24w10.125＜0.02＜0.024.680.750.406.82.32.120.125＜0.02＜0.028.690.350.246.01.52.030.160.040.043.240.720.534.73.63.440.3150.030.030.480.270.223.01.81.550.20＜0.02-1.580.37-4.61.3-
注：略语同表1theabbreviationsarethesameastab1注射缓释亮丙瑞林后，已增高至成年女性早卵泡期水平的血空腹e2水平(0.12～0.14nmol/l)于治疗12周时已全部降至青春前期水平、有的已降至最小可测值0.02nmol/l以下。血lh及fsh水平也降至青春前期水平。
三、缓释亮丙瑞林治疗24周的安全性
5例治疗中均无发热、皮疹及胃肠反应。血常规、尿常规、血生化(包括肝功能、肾功能、血糖、钙、磷等)均无异常改变，注射处局部无红肿、疼痛。
例1在前3针注射后的3～4小时起诉颈部有灼热感，“颈后发紧”，每次持续约1周，当时检查体温正常、无面颈部皮色改变，局部皮温不高、心率不增快，不影响进食和活动、注射第4～7针不再有类似症状，体检和血常规、血生化检查也无异常发现。
讨论
icpp既往采用孕酮类或抗雄性素类药物治疗，最常用的是醋酸甲羟孕酮(安宫黄体酮)和醋酸氯羟甲烯孕酮。当剂量足够大时，可抑制垂体促性腺激素和性腺类固醇(e2或t)的分泌，达到停止第二性征的进展和抑制月经的目的。但可发生明显的体重增加和疲劳感；亦可引起肾上腺皮质抑制，这可能是因药物结构上 与糖皮质激素相近的关系；长期使用可能致肝损害。此外服孕酮类药物不能抑制骨胳的过早成熟，因而病人的最终身高不能得到改善。在gnrh-a长效制剂出现后，孕酮类药物渐被弃用。
gnrh-a的应用是icpp治疗上的重大进步，生理情况下gnrh由下丘脑脉冲性分泌与垂体前叶促性腺细胞gnrh受体结合使之脉冲性分泌lh和fsh。但当血中gnrh持续升高时垂体促性腺细胞受到降调节的作用，对gnrh的刺激不感应，致lh和fsh血水平在最初的升高后转为持久地降低，从而抑制性腺分泌e2或t，使血e2或t水平下降，达到治疗icpp的目的。天然的gnrh半寿期只有几分钟，目前通过对天然gnrh结构的改造和剂型的改进，合成了生物利用度高，对垂体促性腺细胞gnrh受体亲和力强、在血浆中清除迟缓的多种gnrh类似物(gnrh-a)，他们强度和持续时间不一。其中天然gnrh结构上第6位氨基酸用右型(d-)氨基酸替代能明显增强其生物活性。partsch等曾报告一组21例icpp用第6位是d-丝氨酸、每天注射一次的布舍瑞林和另一组22例用第6位是d-色氨酸的4周注射一次的曲普瑞林各治疗18个月，在疗程6个月时检查布舍瑞林组垂体-性腺轴活性未完全被抑制，生长速率和骨成熟也比曲普瑞林组为快，在18个月疗程结束时预测成年平均身高则曲普瑞林组显著地高〔1〕。故目前使用最多的是第6位氨基酸被d-色氨酸替代的曲普瑞林及以d-亮氨酸取代的亮丙瑞林缓释剂型〔2-5〕。剂量范围一般为30～120μg/kg体重，每4周注射一次。
本组5例icpp女性患儿，用缓释亮丙瑞林治疗仅24周，过早发生的女性第二性征减退，月经及骨龄成熟加速被抑制，生长速率减慢，而且血中e2、lh及fsh水平降低至青春前期水平，疗效快且持久，未观察到明显不良反应。由于骨龄成熟进程减缓，长期治疗将可增加成年身高。
gnrh-a治疗icpp的疗效虽已普遍被认可，但有关用药剂量和停药时间的掌握还须积累经验。tanaka等27例icpp用缓释亮丙瑞林治疗平均达4年，认为治程中生长速率与剂量呈负相关而预测最终身高与缓释亮丙瑞林治疗期间身高标准差评分(sds)/骨龄比率正相关〔2〕。ohyama等对21例icpp及14例器质性疾病性早熟治疗用缓释亮丙瑞林3～5年，身高sds增长在骨龄超过12岁后明显下降，故认为骨龄12岁是停用指标〔3〕，而不是治疗时间越长越好。可见，icpp的治疗宜及早、在骨龄尚小时为佳。本组病例仅仅治疗24周，对最终身高的影响还不能作出结论性判断、尤其是2例的骨龄治疗前已达12岁，最终身高应长期追踪。此外，galluzzi等观察，身高的改善上女孩不如男孩明显〔4〕。
b型超声检查子宫和卵巢体积及卵泡大小对icpp的诊断及治疗观察也是可用指标，本组4例子宫有缩小而卵巢体积测定有缩小也有增大，可能是不同操作者测量误差所致。有报告icpp在诊断时50%子宫及卵巢增大、伴有＞5～7mm直径的卵泡，在曲普瑞林治疗后3个月增大的子宫和卵巢体积可恢复到与年龄相当的值，而且持续治疗不引起多囊卵巢的发生〔6〕。
由于gnrh-a长效制剂对icpp的疗效确切，有的医生对无压迫症状的鞍区错构瘤引起的中枢性性早熟也主张首先试用gnrh-a治疗。
与其他gnrh-a长效制剂比较，缓释亮丙瑞林的优点是使用方便，室温保存即可，不易凝结只需细针皮下注射，使患儿乐于接受。
参考文献
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(收稿日期：2000-07-03)
激素水果不会引起儿童性早熟
刺激水果、蔬菜等植物生长的激素会不会也刺激人体的生长发育？儿童吃了用激素催熟的水果、蔬菜后，会不会出现性早熟？针对人们普遍关心的问题，记者近日采访了有关激素专家。
中国科学院上海植物生理生态研究所赵毓橘教授从事激素研究已经40多年，他在接受记者采访时非常肯定地说：“植物激素不会引起儿童性早熟。”
据赵教授介绍，大部分植物激素都是“内源激素”，即植物体本身就已经具有的激素，由于植物体内的激素能调节植物的生长，人们便将它们科学地提取出来，分析其结构，利用微生物发酵工业生产或化学合成，加以推广应用，如保花保果、疏花疏果、延缓或促进果实成熟等。
与动物激素不同，植物激素没有雌激素、雄激素之分，目前较为常见的植物激素主要包括生长素、赤霉素、细胞分裂素、脱落酸和乙烯等五大类，均为“内源激素”，如人们爱吃的竹笋中，赤霉素、细胞分裂素的含量很高，香蕉中乙烯的含量也很高，而且水果蔬菜越幼嫩，体内的激素含量就越高。
赵教授说，由于植物激素大多是小分子，而动物激素主要是大分子的蛋白质和多肽，两者的化学结构不同，作用机理也完全不一样，植物激素只作用于植物体，动物激素只作用于动物体，因此，植物激素对动物体不起作用，而动物激素对植物体也不起作用。
中科院上海植物生理生态所研究员陈季楚说，前两年，上海第二军医大学一位博士生出于好奇心，曾经和她合作进行了一项有趣的试验：把二军大的动物激素用来培养植物，把植生所的植物激素用在动物身上做试验，结果双方都没有任何结果。
据了解，每一种国家准许推广应用的植物激素，都要经过一道道严格的试验，除了进行检测作用效果的大田试验外，还同时进行动物试验，动物试验包括动物急性口服试验、皮下试验和慢性试验，经过动物学家、医学专家、人类学家的联合审查，认定达到国家规定的安全标准后，方可进行推广应用。例如，目前在国内外应用较多的催熟剂——乙烯利，据研究不仅对人类无致癌作用，反而有抑制小白鼠肺肿瘤发育的作用。
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