【儿童疾病大全】：过敏性紫癜是由什么原因引起的？
（一）发病原因
1.中医学认为，本病为病邪侵扰机体，损伤脉络，离经之血外溢肌肤粘膜而成。其病因以感受外邪、饮食失节、瘀血阻滞、久病气虚血亏为主，临床以阳证、热证、实证为多，若迁延不已，反复发作则表现为虚症及虚实夹杂之证。过敏性紫癜初起系感受外邪，灼伤血络所致，甚则导致热毒内盛，迫血妄行。若日久不愈，或反复发作，则又表现为气血亏虚，瘀阻脉络，成难治之症。
2.西医认为，过敏性紫癜属于自身免疫性疾病，由于机体对某些过敏物质发生变态反应而引起毛细血管的通透性和脆性增高，导致皮下组织、粘膜及内脏器官出血及水肿。过敏原可由于多种因素引起，但对每一具体病例寻找其确切病因，往往有一定的难度。通常认为可能与多种诱发因素有关，但直接致病因素常难肯定。
（1）感染因素最常见的细菌感染为β溶血性链球菌，其次为金黄色葡萄球菌、结核杆菌、伤寒杆菌、肺炎球菌和假单胞菌等，以上呼吸道炎较为多见，也可见于肺炎、扁桃体炎、猩红热、菌痢、尿路感染、脓疱疮、结核及病灶感染（皮肤、牙齿、口腔、中耳）等。病毒感染中有风疹、流感、麻疹、水痘、腮腺炎、肝炎等。寄生虫感染也可引起本病，以蛔虫感染多见，还有钩虫、鞭虫、绦虫、血吸虫、阴道滴虫、疟原虫感染等。
（2）食物因素主要是动物性异性蛋白对机体过敏所致，鱼、虾、蟹、蛤、蛋、鸡和牛奶等均可引起本病。
（3）药物因素如氯霉素、链霉素、异烟肼、氨基比林、阿司匹林、磺胺类等药物均有引起本病的报道。
（4）其他因素昆虫咬伤、植物花粉、寒冷、外伤、更年期、结核菌素试验、预防接种、精神因素等均可引起。另外在血液透析病人、淋巴瘤化疗后病人及Guillain-Barre综合征病人中，也有引起过敏性紫癜的报道。
3.本病的病变范围相当广泛，可累及皮肤、关节、胃肠道、肾脏、心脏、胸膜、呼吸器官、中枢神经系统、胰腺、睾丸等。
（二）发病机制
在上述因素的致敏作用下，体内发生变态反应，其机制有如下可能：
1.速发型变态反应致敏原进入机体后，与体内蛋白质结合形成抗原，抗原经过一定的潜伏期（5～20天），刺激免疫组织和浆细胞产生IgE。IgE吸附于全身各个器官的肥大细胞上（血管周围、胃腔、皮肤）。当再遇到同一抗原刺激时，抗原便与吸附在肥大细胞上的IgE相结合，激活该细胞中的酶系统，使肥大细胞释放出一系列的生物活性物质，如组胺、5-TH、缓激肽、过敏慢反应物质（SRS-A），也能兴奋交感神经，释放乙酰胆碱。SRS-A是由白三烯C4（LTC4）及其代谢产物LTE、LTD4所组成。LTC4在γ谷氨酰转肽酶作用下，转变为LTD4，后者在二肽酶作用下转变为LTE4。这一系列生物活性物质，主要作用于平滑肌，引起小动脉、毛细血管扩张、通透性增加，组织、器官出血、水肿。
2.抗原-抗体复合物反应这是主要发病机制。致敏原刺激浆细胞产生IgG（也产生IgM和IgA），后者与相应抗原结合形成抗原抗体复合体，其小分子部分属可溶性，在血液中可以沉淀于血管壁或肾小球基底膜上，激活补体系统所产生的C3a、C5a、C5、C6、C7可吸引中性粒细胞，后者吞噬抗原-抗体复合物，释放溶酶体酶，引起血管炎，累及相应器官。另一部分免疫复合物中，抗体多于抗原，复合物分子量大，属非溶性者而沉淀下来，被单核巨噬细胞系统所清除，一般不产生病理变化。
3.细胞因子的作用已有报道过敏性 癜患者血清中TNFα和可溶性TNF受体（sTNFR）在正常范围，而sIL-2R水平升高。在伴有肾脏损伤的过敏性紫癜患者肾局部组织细胞中，有多种致炎因子如IL-1α、IL-1β、TNF-α和LT等的表达。最近又有报道过敏性紫癜患者尤其是急性期血清中IL-4水平明显升高，是正常人水平上限的5～40多倍，提示细胞因子参与过敏性紫癜的发病机制。IL-4促进IgE合成，可能是该病过程中的重要因素。
小儿特发性血小板减少性紫癜是由什么原因引起的？
(一)发病原因目前为止，认为急性ITP和病毒感染有关，慢性ITP多起病隐袭，病因不清。近年来随着免疫学的发展，人们对于其发病机制的认识有了很大的提高，不只是局限于传统的抗原抗体反应，而是更深入地涉及到了细胞免疫、免疫遗传等方面。
1.急性ITP与病毒分子模拟相对慢性ITP来讲，人们对于急性ITP发病学研究相对较少。原因可能是由于急性ITP多呈自限性过程，只要控制好临床并发症即可。但是，由于急性ITP多继发于病毒感染，表明感染可能是造成急性ITP的一个启动因素。Wright等首先证实可能是由于“抗原分子模拟”打破了原有的免疫耐受，造成机体产生针对自身血小板的抗体。他们在对水痘病毒相关的ITP患儿的研究发现，患儿血清中的IgG、IgM可以被水痘病毒糖蛋白层析柱所纯化，并且洗脱下来的IgG分子可以和“O”型血型正常人的血小板发生交叉反应。Chia等也发现，HIV表面的糖蛋白可以和HIV相关的ITP患者血小板发生交叉反应。Semple等进一步证实急性ITP患者的反应性T细胞活性与正常人比较没有差别，表明在急性ITP发病中，T细胞并不是介导抗血小板免疫的关键因素。上述这些研究表明，至少在某些急性ITP患者中，抗血小板抗体的出现是由于抗病毒抗体与自身血小板之间交互反应所诱发的结果。这也有助于我们理解为什么许多儿童ITP患者可以未经治疗而自愈——随着感染源的清除，抗体逐渐消失，抗血小板反应也渐趋终止。然而，还有一些悬而未决的问题，就是为什么仍然会有20%～30%的患儿会发展成为慢性ITP?能否在早期就发现这些患者发展成为慢性ITP的端倪?这里面还有很多工作有待我们去认识和探索。Coompath等推测在这些患儿中，可能是由于感染期发生的免疫失调导致B细胞产生的交互反应性抗血小板自身抗体(IgG)在体内的持续存在和扩散有关。但总的说来，尚无办法预测哪些患者可能发展成为慢性的ITP。
2.血小板免疫众所周知，免疫靶向组织异常表达自身抗原可以被自身反应性T辅助细胞(Thelper，Th)所识别，这是造成自身免疫疾病的重要原因。近来的研究还证实，血小板是一个活跃的“免疫事件参与者”。从免疫学角度讲，ITP属于器官特异性自身免疫病。血小板作为本病的免疫靶点，无疑发挥着至关重要的作用。一系列研究表明，作为血小板表面特征性糖蛋白——血小板糖蛋白(GP)，是自身抗体主要的攻击对象，按免疫原性由强到弱依次排列为：GPⅡb/Ⅲa、Ⅰa/Ⅱa、Ⅳ和V，以及其他一些血小板表面的决定簇。Kuwana等人进一步证实ITP患者的CD4T细胞主要对GPⅡb/Ⅲa的氨基末端呈高反应性。此外，Sinha等证实那些在正常细胞表面不存在的HLA-Ⅱ类抗原可以在特定条件下被诱发出来，这一事件与自身免疫疾病的发生密切相关，因为它们可以激活通常处于静止状态的自身反应性Th细胞。Semple等用流式细胞仪分析证实，HLA-DR的血小板百分比与血小板计数呈反比关系，并且在生理条件下与巨噬细胞接触可以诱发血小板高表达HLA-DR;用炎性介质IFNγ预刺激的巨噬细胞可以造成血小板表面HLA-DR表达率进一步提高，从而增强血小板的免疫原性，有利于网状内皮系统对血小板的吞噬和破坏。
3.Fcγ受体与巨噬细胞的亲和性网状内皮系统在ITP免疫发病机制中起着至关重要的作用，它承载的具有Fcγ受体(FcγR)的吞噬细胞对自身血小板起破坏作用。我们知道，抗体与抗原结合后其Fc段暴露，来自于肝脾的网状内皮系统(吞噬细胞)的FcγR与之结合，从而诱导吞噬。脾切除以及IVIG治疗ITP的有效性也 实网状内皮系统在ITP发病中的作用。吞噬细胞表达的FcγR根据其亲和力的不同通常可以分为3类：高亲和力的FcγRⅠ，既可以与IgG单体结合，还可以与IgG免疫复合物结合;而低亲和力的FcγRⅡA和FcγRⅢA只能与IgG免疫复合物结合，其中后两种在ITP发病中的作用尤为重要。Ericson证实，用单抗封闭FcγRⅠ，并不影响ITP患者的病情，而封闭后两种受体则可以提高血小板数目，提示后两种受体可能与血小板清除有关。对动物模型的研究也表明，用单抗阻滞FcγRⅡA和(或)FcγRⅢA可以避免网状内皮系统对IgG敏感抗原的吞噬。这些结果说明，低亲和力的FcγRⅡA和FcγRⅢA与ITP患者的血小板破坏密切相关。进一步研究表明，人类的FcγRⅡA和FcγRⅢA存在多态性，表现为与IgG结合的亲和力不同，从而导致不同个体的血小板破坏能力的差异。Pol等认为这些改变与免疫疾患的易感性有关。Parren研究发现，FcγRⅡA和FcγRⅢA等位基因变异能够明显的影响二者与抗原的结合能力。Donomme最近分析了98例儿童ITP的FcγRⅡAH131R和FcγRⅢAV158F的单氨基酸取代情况时发现，与健康人群比较，这些变异在ITP患儿的发生概率明显偏高。因此，FcγR多态性与ITP发病的易感性之间很可能存在着密切的关系。
4.细胞因子与T辅助细胞极化T辅助细胞(Th)在维持机体稳态方面发挥着重要的作用。根据细胞因子的分泌模式Th细胞可以分为2类：Th1和Th2。Th1细胞因子主要包括IL-2、IL-12、IL-15、TNFα和IFNγ，而Th2细胞因子为IL-4、IL-10、IL-13等。正常情况下，Th1/Th2细胞因子呈动态平衡，以维护机体处于相对稳定的状态，一旦这种平衡遭到破坏，一方不能有效制约对方，导致Th极化，就会产生免疫紊乱，乃至发生疾病。目前发现，多种自身免疫疾病都涉及到了Th极化，Th1极化多与器官特异性自身免疫病有关，而Th2模式则多与全身性自身免疫病有关。当前的研究表明，无论是儿童还是成人慢性ITP在疾病活动期主要体现Th1极化模式。Garcia-Suarez等发现慢性ITP患者的T细胞经PHA刺激后能够分泌高水平的TNFα和IFNγ，因此推测ITP患者淋巴细胞具有Th1极化趋势。我们最近的研究发现慢性ITP患者血清瘦素水平明显高于正常人，而瘦素可以在上游调控Th0细胞向Th1方向分化，从而导致ITP的Th1极化模式。治疗后随着病情的改善，ITP患者的Th1极化模式可以转变为Th2模式。我们对不同治疗时相的ITP患者Th极化模式的研究发现，用IVIG和(或)DXM(地塞米松)治疗有效的患者，短期内(治疗的第2～4天)就可以表现为Th2模式。因此，逆转Th极化模式，可能会成为ITP治疗的一个新方向。
5.自身反应性T细胞在1991年，Semple和Fredman首先报道慢性ITP患者CD4T辅助细胞有缺陷。他们用自身血小板刺激外周血T细胞可以分泌IL-2，表明慢性ITP可能是由于异常的T辅助细胞功能缺陷，从而驱动B细胞分化和产生自身抗体。在1996年Filion等人证实，正常个体所具有的灭能的T辅助细胞可以被gpⅡb/Ⅲa以及外源性物质所活化，并且T辅助细胞可以自身分泌IL-2导致耐受改变。这些结果表明T细胞对于自身血小板耐受机制可能与IL-2的转录后调节有关。后来Shimomura等又发现在慢性ITP患者外周血中存在一组累积性的寡克隆，这些克隆的TCR具有高频率的Vβ3、6、10基因特性。以此推测，慢性ITP患者具有明确的T细胞克隆性累积，从而与ITP发病密切相关。其后，Kuwana等人又进行了一系列的工作证实GPⅡb/Ⅲa的某些片断是ITP患者自身反应性T细胞的识别“热点”。最近的实验结果还显示脾脏可能是自身反应性T细胞的原发位点。
6.HLA 与遗传易感性研究表明，HLA分子与自身免疫疾病密切相关。至少在一定程度上HLA分子多态性可以代表抗原与自身反应性T细胞之间的易感性。对于特定的自身免疫病来讲，HLA分子多态性区域内的小氨基酸片断对疾病的易感性/抵抗性有重要的影响。先前的研究表明，慢性ITP与HLA-DR2(HLA-Ⅱ类分子)以及HLA-A28、B8、B12等HLA-I类分子相关，但是Gramtama和Gaiger等人的研究并没有发现HLA与慢性ITP之间存在着相关性。例如，HLA-DPB1﹡1501等位基因与抗血小板抗体之间并无关联，而HLA-DPB1﹡0402等位基因的患者对于切脾治疗的反应很差。这些缺乏一致性的结果可能与ITP的异质性有关，尽管同样被诊断为ITP，但因其病因不同，其遗传背景也不尽相同。因此有必要扩大样本量和人种范围才能明确界定HLA分子与慢性ITP之间的联系。最近，2个日本的研究小组分别通过检测HLA血清型与等位基因得出不同的结论。Nomura等人发现慢性ITP患者中与HLA-DRB1﹡0410等位基因相关的HLA-DR4.1出现频率高，推测这一现象可能是因为日本人和欧美人种族差异所致。然而Kuwana等人的研究则证实在患ITP的日本人中，HLA-Ⅱ类基因与自身抗体产生直接相关。例如HLA-DRB1﹡0405和HLA-DQB1﹡0401与抗GPⅡb/Ⅲa抗体形成有关，他们认为HLA-Ⅱ类基因与自身抗体产生有关，而和疾病本身进展的关系并不是很大。总的看来，不同种族之间可能存在着明确的基因型、表型差异性。除前面谈到的FcγR多态性外，还有其他一些主要涉及到有关细胞因子多态性与ITP相关性的遗传学方面的研究，例如，淋巴毒素A与FcγR多态性有一定的关联。最近Atabay等人证实在ITP患儿存在TGF-β1基因多态性。Pavkovic等分析了CTLA-4基因多态性与ITP之间的关系，但未发现阳性结果，可能与他们检测的样本量较少有关。这些细胞因子、信号分子在自身免疫疾病发病和免疫反应中的地位和作用尚不完全清楚。7.其他诸如幽门螺杆菌感染启动的免疫机制、巨核细胞的凋亡等尚处于探讨阶段，还有许多问题有待解决。
(二)发病机制ITP的血小板减少是因外周破坏增加所致，51铬(51Cr)标记的病人血小板寿期测定，显示其生活期缩短至1～4h，甚者短至数分钟。目前认为血小板的这种生活期缩短是与血循环中存在特异的抗体相关。抗体来源途径有。
1.来源于急性病毒感染急性病毒感染后形成的交叉抗体。
2.来源于抗血小板某种抗原成分的抗体最近的研究认为血小板糖蛋白(plateletglycoprotein，GP)Ⅱb/ⅢaGPIb/Ⅸ，GPV是这些抗体的主要靶抗原。
3.来源于血小板的相关抗体主要为IgG(platelet-associatedIgG，PAIgG)。PAIgG在ITP中多明显升高，且其水平与血小板破坏率成比例。关于PAIgG的来源目前并不十分清楚，分子量分析表明是一种组分真正的抗血小板抗体;另一种组分相当于IgG的免疫复合物，可能为非特异性吸附于血小板膜上的血浆蛋白。与非特异性吸附相关的ITP，PAIgG可不升高。由于上述抗体对血小板的损伤或结合，最终导致被单核巨噬细胞所清除。破坏场内所有脾、肝和骨髓，主要是脾脏。有研究表明ITP病人中白细胞抗原(HLA)B8和B12表型较高，亦即有此表型的人发病的危险度较大。
新生儿血小板减少性紫癜是由什么原因引起的？
(一)发病原因
血中血小板水平是血小板生成与破坏达到平衡的结果，因此新生儿血小板减少的原因，不外乎有3种情况。巨核细胞产生或释放血小板减少，血小板破坏增加，或上述两种因素同时存在。根据病因和发病机制不同进行分类，新生儿血小板减少可分为免疫性、感染性、先天性或遗传性等。现将主要的几种新生儿血小板减少性紫癜分述于下。1.免疫性血小板减少性紫癜
(1)同族免疫性血小板减少性紫癜：为母婴血小板抗原性不合致婴儿出生时，血小板计数常小于30×109/L，故发生出血。
(2)先天被动免疫性血小板减少性紫癜：本病特点是抗体既破坏母亲的血小板，又破坏胎儿血小板。按病因的不同，可分为以下两类：
①母患特发性血小板减少性紫癜：患活动性特发性血小板减少性紫癜的妇女如怀孕，其血中抗血小板抗体可通过胎盘进入胎儿血循环破坏胎儿血小板，而致血小板减少。
②母患全身性红斑狼疮：血中抗血小板抗体可通过胎盘进入胎儿体内。婴儿出生后，多见血小板减少。
(3)新生儿溶血病并有血小板减少：严重的新生儿溶血症常并有血小板减少。
(4)药物性血小板减少性紫癜：药物引起的新生儿血小板减少，可分为先天性和后天性两种：
①先天性：孕母在孕后期用过某种药物而被致敏，当再用同一药物时，产生大量抗体破坏胎儿血小板。主要药物有磺胺、奎宁、奎尼丁、对氨基水杨酸、苯巴比妥、氯噻嗪等。
②后天性：出生后新生儿用某些药物，如磺胺、地高辛、吲哚美辛等，产生抗血小板抗体，破坏血小板。
2.感染性血小板减少性紫癜感染性血小板减少性紫癜常见于各种病毒、细菌、螺旋体(梅毒)和原虫感染，或由于严重感染并发的DIC。包括宫内感染和出生后感染，特别是前者容易合并血小板减少。
(1)宫内感染：多为先天性慢性感染，常见病原体有弓形体、风疹、巨细胞病毒、人疱疹病毒(合称TORCH)、柯萨奇病毒、麻疹及肝炎病毒等。其中以巨细胞病毒及风疹病毒最为多见。
(2)生后感染：生后感染则以细菌感染为主,主要是金黄色葡萄球菌和革兰阴性杆菌感染，如败血症、化脓性脑膜炎、肺炎、肠炎、脐炎、尿路感染等等，常继发血小板减少。
3.先天性或遗传性血小板减少性紫癜
(1)先天性巨核细胞增生不良：骨髓巨核细胞减少或缺如，导致血小板减少。可以是单纯的先天性增生不良性血小板减少，亦可合并存在各种先天畸形。发病原因未明，可能与孕妇服药或感染有关，另有人认为与遗传有关。
(2)遗传性血小板减少性紫癜：文献上曾报道数种遗传性血小板减少综合征，其中较为明确的是Wiskott-Aldrich综合征，是一种X连锁隐性遗传病。病因尚不明确，一般认为与过敏、单核-巨噬细胞系统增生、慢性感染有关，近年研究认为本症血小板减少是由于血小板本身存在缺陷而被破坏。本病多有家族史，女性传递，男性发病。
(二)发病机制
1.免疫性血小板减少性紫癜是一组由免疫引起血小板减少的疾病。
(1)同族免疫性血小板减少性紫癜：发病机制是由于母儿血小板抗原性不合所致。特点是母亲和胎儿血中都存在抗血小板抗原的免疫性抗体。抗体是IgG，可通过胎盘进入胎儿体内。覆盖在胎儿血小板上，从而加速血小板的破坏，使婴儿生后血小板减少而出血。如抗体只破坏胎儿血小板，称同族免疫性血小板减少，如抗体同时破坏母亲和胎儿血小板，称自身免疫或先天被动免疫性血小板减少。如果胎儿具PIA1抗原(从父亲获得)而母亲缺乏此 抗原，则母亲可因妊娠或曾输入具有PIA1抗原的血而被致敏，产生抗PIA1抗原的抗体.此抗体可通过胎盘进入胎儿血循环，致使胎儿血小板破坏加速，血小板的寿命因此显著缩短，至婴儿出生时，血小板计数常小于30×109/L(3万/mm3)而发生出血。
(2)先天被动免疫性血小板减少性紫癜：是患活动性特发性血小板减少性紫癜的妇女如怀孕，其血中抗血小板抗体可通过胎盘进入胎儿血循环破坏胎儿血小板，其生出的婴儿可发生血小板减少性紫癜。如孕妇切脾后，由于其他单核-巨噬细胞系统仍能产生抗体，这些抗体对孕妇本人因无脾而无害，母血小板计数正常，但此抗体通过胎盘进入胎儿，因胎儿的脾脏具有正常的功能，可破坏血小板而致血小板减少。如为母患全身性红斑狼疮，其血中抗血小板抗体通过胎盘进入胎儿体内，至婴儿发病。
(3)新生儿溶血病并有血小板减少：是因患儿同时存在红细胞和血小板同族免疫抗体，红细胞和血小板同时被破坏;或大量红细胞破坏，释出红细胞素，其作用与血小板第Ⅲ因子相似，可加速凝血过程，增加了血小板消耗，使血小板减少;换血若用的是库血，也常在换血数天后发生血小板减少。
(4)先天性药物性血小板减少性紫癜，孕母多为过敏体质，在孕后期用过某种药物而被致敏，当再用同一药物时，产生大量抗体进入胎儿，会破坏胎儿血小板。
发生这种情况，需同时存在3个因素：血小板、抗体和药物。抗体(一种IgG)及药物均可通过胎盘进入胎儿体内，破坏胎儿血小板，使婴儿出生后发生血小板减少性紫癜。紫癜可于数天内消失，但婴儿血中免疫抗体可存在数月。
(5)后天性药物性血小板减少性紫癜，是新生儿应用某些药物可引起免疫性血小板减少，如磺胺、苯妥英钠、奎宁、奎尼丁、地高辛(免疫抗体为IgG)、氯噻嗪、吲哚美辛(免疫抗体为IgM)、利福平(免疫抗体为IgM和IgG)等，其中某些药物尚可引起中毒性血小板减少。
2.感染性血小板减少性紫癜当孕母感染弓形体、梅毒、巨细胞病毒、风疹、疱疹病毒等，在妊娠最后3个月期间，这些病原体可通过胎盘进入胎儿血循环而得病。血小板减少的机制是复杂的，可能是由于病毒在巨核细胞内繁殖而影响血小板生成、骨髓受抑制、产生抗血小板抗体、脾脏肿大而血小板破坏增多、或因并发DIC而使血小板消耗过多(此时则伴有其他凝血因子缺陷)。感染导致血小板减少的机制比较复杂，感染可产生血小板抗体、抑制骨髓产生血小板、毒素破坏等。
3.先天性或遗传性血小板减少性紫癜先天性巨核细胞增生不良是由于骨髓巨核细胞减少或缺如，导致血小板减少。遗传性血小板减少性紫癜，血小板减少与遗传性缺陷有关，是由于血小板本身存在缺陷而被破坏。如Wiskott-Aldrich综合征，是一种伴性隐性遗传病。
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