促性腺素释放激素类似物治疗女孩特发性中枢性性早熟的初步观察

促性腺素释放激素类似物治疗女孩特发性中枢性性早熟的初步观察

中华内分泌代谢杂志2000年第5期第16卷论著

作者：金自孟史轶蘩卢双玉邓洁英

单位：金自孟（北京，中国医学科学院，中国协和医科大学，北京协和医院内分泌科100730）；史轶蘩（北京，中国医学科学院，中国协和医科大学，北京协和医院内分泌科100730）；卢双玉（北京，中国医学科学院，中国协和医科大学，北京协和医院内分泌科100730）；邓洁英（北京，中国医学科学院，中国协和医科大学，北京协和医院内分泌科100730）

关键词：青春期，早熟；亮丙瑞林

【摘要】目的观察促性腺素释放激素类似物(gnrh-a)缓释亮丙瑞林治疗女童特发性中枢性性早熟的疗效。方法以gnrh-a缓释注射剂治疗5例特发性中枢性性早熟女童6个月。结果治疗期间可见第二性征发育减退、月经被抑制、增高的血清e2水平降到青春前期水平，生长速率减慢和骨过度成熟被抑制。治疗期间未见有明显不良反应。结论gnrh-a缓释注射剂对特发性中枢性性早熟有确切疗效。

treatmentoffemaleidiopathiccentralprecociouspubertywithgonadotropin-releasinghormoneanalogue:apreliminaryobservation

jinzimengshiyifanlushuangyuetal

（departmentofendocrinology,pumchospital,camsandpumc,beijing100730）

【abstract】objectivetoobservetheeffectofaslow-releasegonadotropin-releasinghormoneanalogue(gnrh-a),leuprorelin,onthegirlswithidiopathiccentralprecociouspuberty(iccp).methodsfivegirlswithicppweretreatedwithgnrh-aforaperiodof6months.resultsthesecondarysexualdevelopmentwasregressedwithinterruptionoftheirmenses.theserume2levelsdecreasedtoprepubertallevelsandtheirgrowthvelocitydeclinedwithdecelerationoftheirbonematuration.nosignificantadverseeventwasdetectedduringtreatment.conclusionthereisadefinitetheraputiceffectofslow-releasegnrh-aonthegirlsoficcp.

【keywords】puberty,precocious;leuprorelin

特发性中枢性性早熟(icpp)的治疗目标是停止或减退第二性征发育，防止女孩月经来潮，延缓骨龄成熟及改善最终身高。10多年来，国外均已采用合成的促性腺素释放激素类似物(gnrh-a)的长效剂型治疗，对达到治疗目标有较满意的效果。15年后国内已有曲普瑞林(达必佳、达菲林)和缓释亮丙瑞林(抑那通)三种进口药物。18年我们使用缓释亮丙瑞林(tap-144sr)(日本武田公司产品)治疗5例女性儿童icpp半年，主要观察指标为第二性征的改善、性激素水平的下降及不良反应。

临床资料

一、病例选择

临床确诊的icpp女性患儿5例，年龄在4岁8个月至7岁4个月之间，皆于2～5岁时出现乳房发育等第二性征；血e2水平升高达到了成年女性早卵泡期水平(＞0.12nmol/l)；骨龄超过实际年龄3岁以上；例1～4分别于4岁半～6岁5个月龄时月经初潮。例5年龄6岁4个月，无月经来潮，她在3岁8个月时因生长迅速、乳房ⅳ期、有白带、血e2水平达0.20nmol/l，骨龄7～8岁而诊为icpp，在我科接受过8个月达必佳治疗(用药期间乳房缩小，白带消失，生长速率减慢，血e2水平＜0.02nmol/l)，本次治疗前已停药1年半。5例lhrh100μg兴奋试验血lh峰值8.3～51.8iu/l。鞍区mri均无占位病变，并排除了可能引起性早熟的其他器质性病因。例1及例2在当地分别用过安宫黄体酮及18甲基炔诺酮6个月及8个月，例4在当地用过达必佳半年，本次治疗前均已停药5个月以上。5例在入选时(缓释亮丙瑞林治疗前)临床概况见表1，表中阴毛、乳房采用tanner分期。

二、缓释亮丙瑞林使用方法

表1缓释亮丙瑞林治疗icpp24周临床效果137.9*11.17.8*

病例case年龄(岁)age(year)月经

menses白带

leucorrhea阴毛(期)

stageofpubes双乳房(期)

stageofbothbreasts骨� �(岁)

boneage

(year)身高

bodyheight

(cm)生长速率(cm/年)

growthrate(cm/year)0w24w0w24w0w24w0w24w0w24w0w24w0w24w16.4+-+ⅰⅰⅲⅱ10.010.5125.0127.59.35.426.3+-+-ⅲⅱⅲ-ⅳⅲ12.012.5141.0143.010.64.337.3+-++ⅲⅱⅲⅱ12.012.0135.0138.010.06.244.7+--ⅱⅰⅲ-ⅳⅲ8.08.3115.4118.810.37.656.3---ⅰⅰⅴⅳ10.5—136.1137.9*11.17.8*

注：icpp：特发性中枢性性早熟idiopathiccentralprecociouspuberty;-：未查unassayed；*为第12周值thevalueoftreatmentfor12weeks缓释亮丙瑞林剂量60μg/kg体重、每4周注射一次，交替于脐两侧皮下，治疗期间不用其他任何药物。

治疗期间固定一位医师记录症状、体征、第二性征变化。于用药前、用药12周及24周查血e2、fsh及lh水平(由专人测定、每标本测复管)，并测血及尿常规、血生化。用药前及24周查骨龄(右腕、肘、跟骨及髂骨翼4个部位)，盆腔b型超声查子宫及卵巢。其中例5在24周因家庭原因未能从外地来京随诊，电话联系其临床情况。

结果

一、临床疗效(表1)

有月经来潮的4例患者用药后月经均被抑制，其中3例第1针后停经。例3注射第3针后的第8天有少量见红，此后未再来潮(现已9岁、连续用药21个月)。由血e2水平增高引起的女性第二性征均有明显减退，用药2周起白带消失或明显减少、2～8周起乳房开始缩小、阴毛的减少在3～6个月起。治疗期间骨龄增长未加速或不增加，生长速率均有降低。盆腔b型超声检查(例5未复查)子宫体积(宫体长×宽×厚)均有缩小，4例的8个卵巢缩小、增大及不变的分别为3、2及3个，如例2子宫体积由39.3cm3缩小至27.9cm3、子宫内膜厚度由0.5cm增至0.6cm，左卵巢由12.8cm3明显缩小至1.54cm3，而右卵巢2.73cm3增至3.96cm3。

本次治疗前有月经的4例注射第1针后分别于第8、25、11及7天“行经”，经量较疗前的月经多或少均有，经期2～5天不等。这与gnrh-a长效制剂类药物特点注射第1针后血lh、e2水平短时升高可促发“月经”相符。但例2第25天才“行经”，可能是第1针降低血lh、fsh药效不能持续到4周以上有关。

二、血e2、lh及fsh水平(表2)

表2icpp女性患儿缓释亮丙瑞林治疗24周血e2、lh及fsh水平变化

tab2changesofserume2,lhandfshlevelswithslow-releaseleuprorelintreatmentfor24weeksinthegirlsoficpp

病例

casese2(nmol/l)lh

(iu/l)fsh(iu/l)0w12w24w0w12w24w0w12w24w10.125＜0.02＜0.024.680.750.406.82.32.120.125＜0.02＜0.028.690.350.246.01.52.030.160.040.043.240.720.534.73.63.440.3150.030.030.480.270.223.01.81.550.20＜0.02-1.580.37-4.61.3-

注：略语同表1theabbreviationsarethesameastab1注射缓释亮丙瑞林后，已增高至成年女性早卵泡期水平的血空腹e2水平(0.12～0.14nmol/l)于治疗12周时已全部降至青春前期水平、有的已降至最小可测值0.02nmol/l以下。血lh及fsh水平也降至青春前期水平。

三、缓释亮丙瑞林治疗24周的安全性

5例治疗中均无发热、皮疹及胃肠反应。血常规、尿常规、血生化(包括肝功能、肾功能、血糖、钙、磷等)均无异常改变，注射处局部无红肿、疼痛。

例1在前3针注射后的3～4小时起诉颈部有灼热感，“颈后发紧”，每次持续约1周，当时检查体温正常、无面颈部皮色改变，局部皮温不高、心率不增快，不影响进食和活动、注射第4～7针不再有类似症状，体检和血常规、血生化检查也无异常发现。

讨论

icpp既往采用孕酮类或抗雄性素类药物治疗，最常用的是醋酸甲羟孕酮(安宫黄体酮)和醋酸氯羟甲烯孕酮。当剂量足够大时，可抑制垂体促性腺激素和性腺类固醇(e2或t)的分泌，达到停止第二性征的进展和抑制月经的目的。但可发生明显的体重增加和疲劳感；亦可引起肾上腺皮质抑制，这可能是因药物结构上与 糖皮质激素相近的关系；长期使用可能致肝损害。此外服孕酮类药物不能抑制骨胳的过早成熟，因而病人的最终身高不能得到改善。在gnrh-a长效制剂出现后，孕酮类药物渐被弃用。

gnrh-a的应用是icpp治疗上的重大进步，生理情况下gnrh由下丘脑脉冲性分泌与垂体前叶促性腺细胞gnrh受体结合使之脉冲性分泌lh和fsh。但当血中gnrh持续升高时垂体促性腺细胞受到降调节的作用，对gnrh的刺激不感应，致lh和fsh血水平在最初的升高后转为持久地降低，从而抑制性腺分泌e2或t，使血e2或t水平下降，达到治疗icpp的目的。天然的gnrh半寿期只有几分钟，目前通过对天然gnrh结构的改造和剂型的改进，合成了生物利用度高，对垂体促性腺细胞gnrh受体亲和力强、在血浆中清除迟缓的多种gnrh类似物(gnrh-a)，他们强度和持续时间不一。其中天然gnrh结构上第6位氨基酸用右型(d-)氨基酸替代能明显增强其生物活性。partsch等曾报告一组21例icpp用第6位是d-丝氨酸、每天注射一次的布舍瑞林和另一组22例用第6位是d-色氨酸的4周注射一次的曲普瑞林各治疗18个月，在疗程6个月时检查布舍瑞林组垂体-性腺轴活性未完全被抑制，生长速率和骨成熟也比曲普瑞林组为快，在18个月疗程结束时预测成年平均身高则曲普瑞林组显著地高〔1〕。故目前使用最多的是第6位氨基酸被d-色氨酸替代的曲普瑞林及以d-亮氨酸取代的亮丙瑞林缓释剂型〔2-5〕。剂量范围一般为30～120μg/kg体重，每4周注射一次。

本组5例icpp女性患儿，用缓释亮丙瑞林治疗仅24周，过早发生的女性第二性征减退，月经及骨龄成熟加速被抑制，生长速率减慢，而且血中e2、lh及fsh水平降低至青春前期水平，疗效快且持久，未观察到明显不良反应。由于骨龄成熟进程减缓，长期治疗将可增加成年身高。

gnrh-a治疗icpp的疗效虽已普遍被认可，但有关用药剂量和停药时间的掌握还须积累经验。tanaka等27例icpp用缓释亮丙瑞林治疗平均达4年，认为治程中生长速率与剂量呈负相关而预测最终身高与缓释亮丙瑞林治疗期间身高标准差评分(sds)/骨龄比率正相关〔2〕。ohyama等对21例icpp及14例器质性疾病性早熟治疗用缓释亮丙瑞林3～5年，身高sds增长在骨龄超过12岁后明显下降，故认为骨龄12岁是停用指标〔3〕，而不是治疗时间越长越好。可见，icpp的治疗宜及早、在骨龄尚小时为佳。本组病例仅仅治疗24周，对最终身高的影响还不能作出结论性判断、尤其是2例的骨龄治疗前已达12岁，最终身高应长期追踪。此外，galluzzi等观察，身高的改善上女孩不如男孩明显〔4〕。

b型超声检查子宫和卵巢体积及卵泡大小对icpp的诊断及治疗观察也是可用指标，本组4例子宫有缩小而卵巢体积测定有缩小也有增大，可能是不同操作者测量误差所致。有报告icpp在诊断时50%子宫及卵巢增大、伴有＞5～7mm直径的卵泡，在曲普瑞林治疗后3个月增大的子宫和卵巢体积可恢复到与年龄相当的值，而且持续治疗不引起多囊卵巢的发生〔6〕。

由于gnrh-a长效制剂对icpp的疗效确切，有的医生对无压迫症状的鞍区错构瘤引起的中枢性性早熟也主张首先试用gnrh-a治疗。

与其他gnrh-a长效制剂比较，缓释亮丙瑞林的优点是使用方便，室温保存即可，不易凝结只需细针皮下注射，使患儿乐于接受。

参考文献

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(收稿日期：2000-07-03)

运动对特发性中枢性性早熟女孩生长的影响

运动对特发性中枢性性早熟女孩生长的影响

中华内分泌代谢杂志2000年第5期第16卷论著摘要

作者：杜敏联马华梅

单位：杜敏联（广州中山医科大学附属第一医院儿科510080）；马华梅（广州中山医科大学附属第一医院儿科510080）

特发性中枢性性早熟(icpp)是儿科常见的一种内分泌疾病，多见于女性(80%以上)。本研究研究有氧运动对icpp女孩〔接受与未接受促性腺素释放激素类似物(gnrh-a)治疗〕生长及其促生长素轴功能的影响，探讨运动作为icpp女孩治疗或辅助治疗，在改善icpp女孩成年身高上的意义。

一、对象和方法

1.对象：来源于本院儿科内分泌专科门诊的icpp女孩22例，诊断标准见前文〔1〕。发病年龄(6.5±1.4)岁。治疗开始时年龄(8.2±0.9)岁，骨龄(10.9±0.9)岁，乳房为tannerⅲ期20例，ⅳ期2例。按治疗方法不同分为两组：a组9例，单纯运动治疗(5.1±1.6)个月，采用治疗前后自身对照(纵向)研究，不给任何药物干预性发育；b组13例，均已接受1年以上、〔(20.5±8.9)个月〕的gnrh-a治疗，根据运动与否分为运动组7例和非运动组6例，采用运动组和非运动组横向对比研究，其中，运动组开始gnrh-a治疗的同时以运动辅助治疗，运动组与非运动组治疗开始时的年龄、骨龄、生长速度以及gnrh-a治疗时间等差异均无显著性。以年龄相匹配、青春前期的健康女孩15例作为正常青春前期血生化指标对照，以402例小学女生7年身高纵向追踪结果为广州正常女孩生长速度和高峰生长速度(phv)对照。

2.方法：(1)运动方案：有氧运动处方由广东省体育科学研究所协助设计，根据心率与最大耗氧量(vo2max)的关系〔2〕设计，运动强度为中等(50%～60%vo2max)，此强度运动可刺激垂体促生长素分泌〔3〕。运动方式为跳绳，每天1次，时间30分钟，于饭前进行，要求运动时心率达到140～160次/分，饮食如常。(2)gnrh-a用法：首剂80μg/kg，2周后重复注射1次，以后50～60μg/kg，每4周注射1次。(3)监测指标：①生长发育指标：a组、b组每1～2个月检查身高、体重和性征；a组运动前、后和b组每4～6个月检查骨龄、阴道上皮成熟指数(mi)，b组每4～6个月作盆腔b超检查。②生化指标：a、b组治疗前后血fsh、lh、e2浓度测定(放免法，美国dpc公司)；a组运动前、后和b组gnrh-a治疗后测定空腹血清骨钙素(oc)(放免法，北京东亚公司)、胰岛素样生长因子-ⅰ(igf-ⅰ)〔放免法，biosourceeuropes.a.(belgium)〕、胰岛素样生长因子结合蛋白3(igfbp-3)〔diagnosticsystemslaboratorieskits,webstertx(usa)〕浓度。对照组血测定oc、igf-ⅰ和igfbp-3浓度作为青春前期对照。(4)生长指标的参数分析指标：身高、生长速度和预测成年身高用标准差分值(sds)标化〔sds=(实际值-正常同龄儿均值)/正常同龄儿标准差〕。身高标准使用1985年九市城区生长资料，生长速度使用广州市四所小学女生13～19年个体追踪的混合纵向生长速度资料(402例，待发表资料)，其中6～8岁平均生长速度作为青春前期生长速度对照(290例)，已有初潮女生的平均身高突增峰速(phv)(139例)作为青春期phv对照。(5)骨龄的判断采用中国人骨龄评分法〔1〕。(6)成年身高的预测采用贝利-皮诺(bp)法〔1〕。(7)遗传靶身高的计算公式：遗传靶身高=(父亲身高+母亲身高-13cm)/2。

3.统计学处理：数据以±s表示，结果的比较用配对t检验。

二、结果

1.对照资料：女孩青春前期生长速度为(5.96±1.03)cm/年，青春期phv为(8.43±1.00)cm/年；对照组空腹血清oc、igf-ⅰ和igfbp3的浓度分别为(13.0±4.1)、(189.1±53.4)和(3937.5±349.2)μg/l，igfbp3/igf-ⅰ值为(23.6±6.2)。

2.a组：本组单纯以运动治疗后，性 征发育、骨龄未受抑制，mi、血fsh、lh、e2水平和盆腔b超显示子宫、卵巢和卵泡大小仍处于青春期水平。

本组运动前已处于phv，生长速度(8.0±2.2)cm/年与对照组phv相比，差异无显著性；运动后生长速度为(9.7±0.7)cm/年较运动前显著加快，并显著超过对照组phv水平(p＞0.001，t检验)；运动后按骨龄的生长速度sds(gvsdsba)(2.11±0.44)较运动前(1.04±1.56)显著增加(p＜0.50)；运动后按年龄的身高sds(htsdsca)较运动前显著增加(1.21±1.14与0.83±1.00,p=0.01)。

本组运动前血oc(20.6±5.2)μg/l已显著高于青春前期对照(p＜0.001)，运动后(25.8±4.1)μg/l更较运动前显著增加(p＜0.50)；运动前血igf-ⅰ水平(424.7±97.0)μg/l显著高于青春前期对照(p＜0.001)，运动后(507.0±112.6)μg/l较运动前显著增加(p＜0.05)；运动前血igfbp-3(5504.6±758.9)μg/l显著高于青春前期对照(p＜0.001)，但运动后(4882.4±397.7)μg/l较运动前显著降低(p＜0.05)；运动前血igfbp-3/igf-ⅰ(13.6±3.6)显著低于青春前期对照(p＜0.01)，运动后(10.0±2.2)更显著降低(p＜0.01)。

3.b组：gnrh-a治疗后，运动组和非运动组性征均明显减退，乳房缩小，腺结变软，骨龄显著抑制，阴道上皮成熟指数、血fsh、lh、e2回复至青春期前水平，盆腔b超显示卵巢容积和卵泡大小也回复至青春期前状态〔卵巢容积从治疗前的(1.92±0.94)ml缩小至治疗后的(0.85±0.32)ml；治疗前最大卵泡直径(6.6±1.5)mm，治疗后除3例3mm外，其余均未在超声下见到卵泡〕。按骨龄的身高sds(htsdsba)均较gnrh-a治疗前显著增加；预测成年身高(pht)及按遗传靶身高的预测成年身高sds(phtsdstht)均较gnrh-a治疗前有显著改善；运动组与非运动组gnrh-a治疗前后bmi差异均无显著性。gnrh-a治疗前，运动组和非运动组均已呈现高峰生长速度，与广州市女孩平均phv无差异。gnrh-a治疗后，运动组与非运动组的生长速度均较治疗前显著减慢，运动组生长速度的下降程度(-1.93±1.76)cm/年显著低于非运动组(-3.91±1.32)cm/年(p＜0.05)。gnrh-a治疗后，运动组ha/ba(0.91±0.079)较gnrh-a治疗前(0.86±0.055)显著增加(p＜0.05)，非运动组ha/ba则与治疗前无显著差异；运动组每年按遗传靶身高的预测成年身高sds增加(δphtsdstht)(0.61±0.29)显著超过非运动组(0.22±0.21)(p=0.019)。

gnrh-a治疗后，运动组与非运动组血oc均与青春前期对照组无差异，但运动组血oc浓度(14.9±2.8)μg/l显著高于非运动组(11.0±2.7)μg/l(p＜0.05)；运动组血igf-ⅰ水平(4.8±129.2)μg/l较非运动组(415.8±107.8)μg/l有增高趋势，但差异无显著性；运动组血igfbp-3水平(4914.9±789.7)μg/l和igfbp-3/igfbp-1比值(10.2±2.4)显著低于非运动组〔(5973.4±926.4)μg/l,15.1±3.9〕(p＜0.05)。

三、讨论

青春期的生长与最终成年身高密切相关。icpp女孩的性腺轴功能发动提前，骨龄超越年龄，骨骺提前融合而过早停止生长是使成年身高受损的主要原因。以改善最终成年身高为主要目的的icpp女孩的治疗，在抑制性腺功能的同时，应不抑制生长甚至能促进生长才能最大程度地达到促进生长/成熟的正平衡。

运动后血促生长素升高已成为诊断垂体分泌促生长素能力的生理激发手段，并已肯定是经胆碱能通路抑制下丘脑生长抑素的分泌从而使垂体促生长素的分泌增加，是机体对运动时能量急需的代谢应答，以促进机体储存能量的释放和利用。短时运动后血促生长素升高可伴经由促生长素依赖性途径的血igf-1水平的升高。经常性的运动能使肝脏依赖于垂体促生长素的igf-ⅰmrna的表达增加，也可直接使非依赖于垂体促生长素的局部(肌肉)igf-ⅰmrna的表达增加。

本研究显示，经常性的有氧运动引致了促生长素轴产生有利于生长的改变，对性腺发育受抑� ��不受抑状态的icpp女孩均产生了有效的促生长效应。

运动后血促生长素水平升高是明确的事实。促生长素的生理效应大部分靠igf-ⅰ介导。血促生长素浓度短时升高后3～9小时，肝脏igf-ⅰmrna的表达即显著增加，8～12小时血igf-ⅰ水平显著升高。igf-ⅰ半衰期＞12小时，血中浓度稳定，因而一次血标本测定值能较好反映促生长素轴的增强效应。因此，本研究中运动后血igf-ⅰ水平的升高可视作是运动引发促生长素分泌增加的结果。此外，本研究中跳绳的运动方式由于对下肢骨胳直接的机械刺激，还可能经不依赖于垂体促生长素的途径(局部机械刺激)诱导局部igf-ⅰ的分泌，通过自分泌或旁分泌的方式进一步促进icpp女孩的生长。

血igfbp-3也依赖于促生长素，在肝脏合成。因此，短时运动后血igfbp-3水平增加，与igf-ⅰ的变化平行。而本研究结果显示，经常性的有氧运动却使血igfbp-3和igfbp-3/igf-ⅰ比值下降，可能是igfbp-3的降解增加而使得游离的igf-ⅰ增加。

国内外十余年来的观察发现，icpp患者在gnrh-a治疗后性成熟受抑的同时，伴有促生长素轴功能的受抑，即促生长素-igf-ⅰ的分泌下降伴生长减速。此现象被认为与gnrh-a治疗中性腺被有力抑制后e2降低至青春前期水平，使促生长素轴失去了e2对它的正诱导有关。生长减速严重者可使生长/成熟不能达到正平衡而不能实现改善最终成年身高的目的，因而有使用促生长素和gnrh-a联合治疗来改善身高增长。

本研究运动干预的结果显示，gnrh-a治疗后，运动组和非运动组性征、骨龄进展均较gnrh-a注射前明显抑制，但生长速度亦较治疗前显著下降。然而，运动组生长速度的下降程度显著低于非运动组，运动组gnrh-a治疗后每年按遗传靶身高的预测成年身高sds增长(δphtsdstht)显著高于非运动组。运动组的oc水平显著高于非运动组。所有这些，均显示了经gnrh-a治疗后icpp女孩运动组较非运动组具明显的生长优势，即运动在一定程度上克服和减少了因gnrh-a所致的生长减速，与gnrh-a抑制成熟作用一起协同促进了icpp女孩生长/成熟的正平衡。

可见，无论是在性腺受抑或不受抑的情况下，经常的有氧运动均可使促生长素轴产生有利于促生长的改变。这些改变是因运动后代谢的改变所介导的，是促生长素轴对代谢的应答，而非对生长的应答。由于处生长中的个体促生长素轴对代谢和生长呈双重调控作用，而在平衡营养时，此代谢的应答就能转变为促生长效应，使经常的有氧运动有助于促进icpp女孩呈生长/成熟正平衡。

参考文献

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(收稿：19-09-27)

醋酸亮丙瑞林微囊型缓释剂治疗中枢性性早熟临床观察

醋酸亮丙瑞林微囊型缓释剂治疗中枢性性早熟临床观察

中华儿科杂志19年第4期第37卷论著

作者：刘丽卫巧贤邓颖敏赵小媛

单位：510120广州市儿童医院

关键词：青春期；早熟；亮丙瑞林

【摘要】目的观察醋酸亮丙瑞林微囊型缓释剂治疗儿童中枢性性早熟的疗效。方法以醋酸亮丙瑞林缓释剂60～80μg/（kg.次），对15例女性中枢性性早熟患儿进行皮下注射治疗。结果治疗2个月后所有患儿第二性征均开始明显改善，2例月经来潮的患儿停止了行经，6个月后，5例患儿tannerⅲ期乳房恢复了正常，黄体生成素（lh）峰值（中位数）由32.9iu/l降至8.1iu/l，卵泡刺激素峰值由（21±6）iu/l降至（7±4）iu/l，雌二醇峰值由89.2pmol/l降至21.7pmol/l，骨龄无明显增加，骨龄/年龄比下降;预测成年期身高(13例)由治疗前（151.2±3.2）cm升至（153.4±2.8）cm(p＜0.01)，皮质醇、生长激素、甲状腺素等治疗前后无明显变化(p＞0.05)，治疗中无明显不良反应。结论醋酸亮丙瑞林微囊型缓释剂能有效地抑制垂体促性腺激素和性腺激素分泌，控制性征发育和延缓骨龄，临床使用安全、方便。

clinicalobservationofcentralprecociouspubertytreatedwithsustained-releaseleuprorelinacetateliuli,weiqiaoxian,dengyingmin,etal.guangzhouchildren′shospital,guangzhou510120

【abstract】objectivetoevaluatetheeffectofsustainedreleaseleuprorelinacetateindepot(lad)in15femaleidiopathiccentralprecociouspuberty(icpp)patients.methodsfifteenpatientswithicppweretreatedwithladsubcutaneouslyatmonthlyintervals.resultsafter2monthsoftreatment,theamountofbreasttissuedecreasedinallpatients,menstruationceasedin2patientswhohadmenstruationbeforetreatment.after6monthsoftreatment,breastsbecamealmostnormalin5patientswhosebreastswereinstageⅲbeforetreatment,breastsfelltostageⅲin3patientsfromstageⅳ.meanpeaklevelofserumlh,fsh,e2decreasedsignificantly.boneagedidnotincrease.theratioofboneage/chronologicalagedeclined.predictedadultheightincreasedfrompretreatment(151.5±3.2)cmto(153.4±2.8)cm(p＜0.01).nosignificantdifferencewasfoundinserumcortisol,gh,t,t3,t4,tshandprlbetweenpre-andposttreatmentlevels(p＞0.05).noevidenceofsideeffectwasseenexceptforonepatientwhohadasmallamountofbleeding1weekafterthefirstinjection.conclusionssustained-releaseleuprorelinacetatecouldsuppresspituitarysecretionofgonadotrophinsandsexhormones,regresspubertydevelopment,arrestbonematurationandincreasepredictedadultheighteffectivelywithoutseveresideeffect.

【keywords】puberty,precociousleuprolide

国外自11年开始将醋酸亮丙瑞林(leuprolideacetate)缓释剂用于治疗儿童中枢性性早熟［1］，国内尚未见有关报道，为观察醋酸亮丙瑞林微囊型缓释剂对中枢性性早熟儿童的疗效，我们对15例中枢性性早熟儿童进行了该药治疗，结果报道如下。

对象和方法

一、对象

女性原发性中枢性性早熟儿童15例，均为未经任何治疗，年龄(ca)(6.1±2.5)岁(2.0～8.5岁)，骨龄(ba)(8.8±3.7)岁(3.0～14.0岁)，乳房发育tannerⅲ期12例，tannerⅳ期3例，其中已有月经初潮者2例。头颅ct示轻度外周性脑积水1例。所有患儿均无心、肝、肾、肾上腺、甲状腺等疾病，治疗前性征发育至少半年以上。

二、中枢性性早熟诊断标准

(1)8岁以前出现第二性征发育；(2)gnrh(100μg)激发试验中血清黄体生成素(lh)峰值＞12iu/l；(3)骨龄至少超过身高年龄1岁。

三、方法

1.所有患儿均给予注射用醋酸亮丙瑞林微囊型缓释剂(商品名抑那通，日本武田公司生产)，剂量按60～80μg/(kg·次)，每4周1次皮下注射。15例患儿均已治疗观察1年以上，治疗期间每月观察第二性征变化，复查身高、体重、血清lh、卵泡刺激素(fsh)、雌二醇(e2)、睾酮(t)、垂体催乳素(prl)、皮质醇、三碘甲状腺� �氨酸(t3)、甲状腺素(t4)、促甲状腺素(tsh)和生长激素(gh)基础值和峰值1次(gnrh试验)，血清lh、fsh、e2观察至血清lh峰值降至9iu/l以下后改为每3个月复查1次。每6个月复查手掌腕x线骨龄片1次(greulich和pyle法)。

2.lh、fsh、e2、t、prl、皮质醇、t3、t4和tsh采用磁分离酶联免疫法测定(瑞士serono提供)。gh采用微孔板酶免疫法测定(美国burlingamemtl公司）。

结果

一、第二性征变化

15例患儿均于治疗2个月后乳房开始缩小，治疗6个月后，5例患儿乳房从tannerⅲ期恢复正常，3例患儿乳房从tannerⅳ期降至ⅲ期。

二、血清激素水平变化

15例患儿均于治疗2个月后fsh和lh峰值开始下降，治疗6个月后lh、fsh和e2峰值均降至青春期前水平，fsh和lh峰值治疗前后差异有显著意义(p＜0.01)，皮质醇、gh、t、t3、t4、tsh和prl治疗前后基础值和峰值均无明显变化(p＞0.05)(表1)。

表115例中枢性性早熟患儿醋酸亮丙瑞林微囊型缓释剂治疗前后血清激素、骨龄变化

治疗时间±s中位数以及范围

fsh峰值

(iu/l)

t3

(nmol/l)

t4

(nmol/l)

tsh

(miu/l)

皮质醇

(nmol/l)

ba/calh峰值

(iu/l)

e2峰值

(pmol/l)

prl

(μg/l)

t

(nmol/l)

gh

(μg/l)

治疗前

21±6

2.8±0.7

103±24

3.6±1.5

198±75

1.5

(1.1～1.8)

32.9

(14.1～90.7)

89.2

(18.9～559)

17.6

(6.5～63.3)

0.7

(＜0.3～3.6)

1.5

(0.2～5.7)

治疗

6个月

7±42.1±0.9115±194.1±1.8204±701.4

(1.1～1.7)

8.1

(2.4～13.8)

21.7

(18～51.5)

21.4

(7.1～51.9)

0.9

(0.3～3.2)

1.3

(0.1～4.5)

t值3.62*1.141.861.632.05

秩和r值168**157*139.5*202.5218196.5

*p＜0.01，**p＜0.05

三、骨龄/年龄比值变化

15例患儿治疗前后ba/ca比值差异有显著意义(p＜0.05)。预测成年身高(13例)(bailey-pinneau法)［2］：治疗前为(151.5±3.2)cm，治疗后为(153.4±2.8)cm，两者比较差异有非常显著意义(p＜0.01)。

四、其他变化

2例月经来潮患儿中，1例于第1次注射治疗后1周时阴道出现少许血性分泌物，5天自止，以后的治疗过程中未再出现阴道出血，另1例患儿治疗过程中未出现阴道分泌物和月经。15例患儿，无1例出现面色潮红、皮疹、注射部位硬结等。

讨论

中枢性性早熟是指女孩8岁，男孩9岁以前出现第二性征发育，身高增长和骨骼成熟加速，为一种常见的儿科内分泌疾病，它是由于下丘脑促性腺激素释放激素过早刺激垂体促性腺激素和性腺性激素分泌所引起，致使血中lh水平达同性青春期水平，lh/fsh比值常常大于1。过早的性征发育常造成患儿心理障碍，亦给生活带来不便，而且骨骺过早成熟融合会导致其最终成人期身材矮小。

60年代以来中枢性性早熟的治疗一直系采用甲地孕酮或氯酸甲烯孕酮等孕激素或雄性激素类药物，这类药物能部分控制性早熟的第二性征发育，但不能控制骨骺过早融合导致的成年后的矮身材，而且长期应用还可引起肥胖、多毛、男性化等不良反应。

70年代有学者发现长期大剂量应用促性腺激素释放激素能降低垂体敏感性，使垂体释放促性腺激素减少，从而抑制第二性征发育，并延缓骨骺融合，使中枢性性早熟儿童成人后能达到或接近预期身高，之后各种每日注射1～2次或鼻吸入3～6次治疗的短效促性腺激素释放激素开始应用于临床，部分取得预期效果，但因需长期每日注射治疗，所以难以被患儿接受，长期鼻吸入治疗亦易致鼻粘膜萎缩，且经鼻吸入的吸收亦不完全。

80年代中期，促� �腺激素释放激素缓释剂的成功生产，使得治疗大为改观，这类药物能在注射后4周内缓慢释放促性腺激素，因此仅需每4周注射1次治疗，与短效相比较，缓释剂不仅使用方便，而且因持续地释放，使血中促性腺激素释放激素能持续地保持在一较高水平，所以对垂体促性腺激素释放抑制更完全彻底。

亮丙瑞林为促性腺激素释放激素类新药，它是一种黄体生成素释放激素(lhrh)类似物，其微囊型缓释剂能在注射后的4周内缓慢释放lhrh。lhrh主要作用于垂体前叶，大剂量使用，初期可引起一过性黄体生成素(lh)和卵泡刺激素(fsh)释放增多，后期则导致垂体敏感性下降，使lh、fsh和性腺激素分泌减少［3］，该类药物停用后垂体和性腺功能可迅速恢复正常［4，5］。90年代初，日本学者开始探讨将其缓释剂用于儿童中枢性性早熟的治疗，有作者认为按30μg/kg每月1次剂量治疗即能较好地控制性早熟，延缓骨骺过早融合［6］，但也有学者认为即使7.5mg每月1次剂量治疗仍不能完全抑制中枢性性早熟儿童垂体的敏感性［7］。目前亮丙瑞林治疗中枢性性早熟的有效剂量尚在探讨之中，其最终疗效及对患儿的长远影响、作用等尚无研究结果报道。

我们按60～80μg/kg剂量对15例女性中枢性性早熟儿童进行醋酸亮丙瑞林微囊型缓释剂治疗，结果显示所有患儿治疗2个月后均第二性征明显改善，乳房回缩，月经停止，治疗6个月后血清lh、fsh和e2可降至青春期前水平，而骨龄无明显增加，ba/ca比值下降，预测成年身高上升。上述结果表明我们所采用的亮丙瑞林剂量即能有效地抑制垂体促性腺激素和性腺性激素分泌，控制性征发育和延缓骨骺成熟融合。

有文献报道醋酸亮丙瑞林微囊型缓释剂可能会引起过敏反应、腹痛、注射部位皮肤红、硬结等，首次应用还可引起阴道分泌物增多或出血，本组资料显示，除1例患儿于第1次注射治疗后1周时出现阴道少许血性分泌物外，未见其他明显不良反应，治疗前后甲状腺激素、prl、t、gh、皮质醇均无明显变化，表明临床使用醋酸亮丙瑞林微囊型缓释剂方便、安全，短期内无明显副作用，但其长期影响还有待进一步观察。

参考文献

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(收稿：18-01-19修回：18-12-23)

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